Powodem, dla którego założyciel Matteo Serafini da Bascio powołał do życia nową gałąź zakonu, było odchodzenie przełożonych od surowej reguły[3] stworzonej przez św. Franciszka. Dotyczyło to zwłaszcza ślubu ubóstwa oraz niemożności życia w zakonie kontemplacyjnym. Ojciec da Bascio przekonał się o konieczności zreformowania zakonu w czasie zarazy, która nawiedziła księstwo Camerino w 1523 roku. Epidemia została przyjęta w pobliskim klasztorze obserwantów Montefalcone z obojętnością. Prowincjał zakonu, dowiedziawszy się o planach ojca Matteo da Bascio, nakazał uwięzić go w areszcie w klasztorze we Forani. Gdy da Bascio odzyskał wolność, wraz z dwoma rodzonymi braćmi, ojcem Ludwikiem z Fossombrone i bratem Rafałem kontynuował walkę o zreformowanie zakonu. W konsekwencji na wszystkich trzech nałożona została ekskomunika przez generała obserwantów. Wobec tych wydarzeń zbuntowani bracia uciekli z klasztoru i schronili się w pustelni ojców kamedułów. Wtedy też wspólnota zajęła się ofiarną służbą chorym na dżumę, dzięki czemu uzyskali wsparcie starszej siostry pierwszego założyciela, Katarzyny Cybo. Księżna Camerino wstawiła się za młodą wspólnotą u swojego wuja, papieża Klemensa VII. W czerwcu 1528 roku papież pozwolił kilku braciom z Zakonu Braci Mniejszych na odłączenie się od współtowarzyszy, utworzenie nowej rodziny zakonnej i zamieszkanie w eremach. Decyzję tę ogłosił w bulli Religionis zelus.
Przez kilkanaście kolejnych lat kapucyni toczyli bój z Zakonem Braci Mniejszych o uznanie ich za prawowity zakon. Obserwanci nakłonili Klemensa VII do utworzenia dwóch dokumentów, które osłabiały nowe zgromadzenie. 9 kwietnia 1534 roku dokumentem Cum sicut accepimus papież zakazał przyjmowania kapucynom obserwantów. W drugim dokumencie groził przyjętym już obserwantom ekskomuniką, o ile ci nie wróciliby do swoich pierwotnych klasztorów w ciągu 50 dni. Generał Zakonu Braci Mniejszych, Wincenty Lunellus, namówił cesarza Karola V, aby ten zwrócił się do papieża z poparciem dla obserwantów. W konsekwencji cesarz nazwał zakon "nową sektą" i prosił głowę Kościoła katolickiego o zduszenie jej w zarodku. Kapucyni uzyskali poparcie Vittorii Colonny, która namówiła cesarza i papieża, żeby zmienili swój pogląd o zakonie. Wreszcie Klemens VII ogłosił, że „kanoniczne potwierdzenie reformy kapucyńskiej obowiązuje raz na zawsze". Mimo tego rok później po raz kolejny zakazano przechodzić z zakonu obserwantów do zakonu kapucynów, a następnie zakazano kapucynom osiedlać się poza terenem Włoch.
W tym czasie pojawiły się trudności z wyborem nowego generała kapucynów. Oskarżono dotychczasowego generała o. Ludwika z Fossombrone o brak działalności apostolskiej. Wybór o. Bernardyna z Astii w 1535 roku, spotkał się z protestem o. Ludwika i spowodował jego odejście z zakonu. Bernardyn z Astii wyjednał u papieża Pawła III zatwierdzenie pierwszych konstytucji zakonu[4], bullą "Exponi vobis" z 25 sierpnia 1536 roku. Większość z nich pozostały niezmienione aż do czasów współczesnych. Już w latach 1535–1538 i 1546–1552, czyli za swojego panowania, podzielił zakon na 12 prowincji, mając do dyspozycji 700 zakonników. Jednocześnie zapoczątkował działalność misyjną, wysyłając zakonników do Egiptu, gdzie ponieśli śmierć męczeńską.
Kłopotów kapucynom przysporzył nowo wybrany w październiku 1538 roku generał zakonu ojciec Bernard ze Sieny, zwany popularnie "Ochino". Po kilku latach udanych rządów, coraz częściej oskarżano go o współpracę z Janem Waldesem – zwolennikiem reformy Kościoła wzorowanej na poglądach Marcina Lutra. Ochino nie przeczył swoim poglądom, głosił je otwarcie co spotkało się z wielkim niezadowoleniem ówczesnego papieża. Wezwany do Rzymu, schronił się w Genewie gdzie wyrzekł się wiary katolickiej. Na cały zakon padło podejrzenie herezji. Podejrzenie do tego stopnia poważne, że Paweł III i zwołany przez niego konsystorz byli zdecydowani podjąć decyzję o kasacji zakonu. Nie zgodził się na to kardynał San Severino, który wskazał na możliwość praworządności całego zakonu nie zniszczonej przez zgubne działania ostatniego generała. Badania potwierdziły tę tezę, zakon uratowano a nowym generałem w 1543 roku został o.Franciszek z Jesi, który świętością swego życia doprowadził do rozkwitu zakonu. Założyciel kapucynów, ojciec Matteo Serafini da Bascio podobnie jak i jego brat a zarazem następca na stanowisku przełożonego, ojciec Ludwik z Fossonabrone odszedł z zakonu i wrócił do obserwantów.
Ostatecznie zakon został zatwierdzony przez papieża Pawła IV bullą Pastoralis officii w 1560 r. W tym czasie nastąpiła dynamiczna ekspansja terytorialna Zakonu. Wciąż jednak obowiązywał zakaz papieża Pawła III z 1537 roku, który zabronił kapucynom "przekroczyć Alpy". Zakaz cofnięto dopiero dzięki bulli papieża Grzegorza XIII Ex nostri pastoralis officii debito z 6 maja 1574 r. kapucyni stopniowo przenosili się do klasztorów w głąb Europy. Osiedlili się we Francji w 1574 roku, w Hiszpanii (1577-78), Anglii (1580), Szwajcarii (1584), Niderlandach (1585), Tyrolu (1593), Czechach (1599), Bawarii (1600), Irlandii (1615). W 1612 powstał klasztor w Brazylii. Przyczyniali się do ponownego szerzenia wiary katolickiej w krajach protestanckich oraz do utrwalenia potrydenckiej reformy Kościoła.
Na początku XVII w. wskutek sporów o tzw. pierworodztwo papież Paweł V w bulli Militantis Ecclesiae z 15 XI 1608 (a w 1627 r. także papież Urban VIII), uznał kapucynów za prawdziwych Braci Mniejszych i autentycznych synów św. Franciszka. Wreszcie papież Paweł V w bulli Alias felicis recordationis z 23 stycznia 1619 r. udzielił kapucynom pełnej niezależności i autonomii. Miało to wymiar nie tylko symboliczny (uwolniono kapucynów spod patronatu Braci Mniejszych Konwentualnych), ale również prawny. Od tej pory, zakon mógł swobodnie wybierać generała zakonu, a nie jedynie wikariusza generalnego. Tę datę uznaje się za oficjalne zatwierdzenie kapucynów jako wspólnoty zakonnej.
Kapucyni zachęceni do działania, założyli swoje placówki w Syrii (1625), w krajach Ameryki Południowej i Centralnej (1632-35), Etiopii (1637), Kongo (1645) i Indiach Wschodnich (1640). W tym czasie istniały już 42 prowincje i 1192 domów zrzeszających 16966 zakonników. W 1761 roku kapucyni mieli już 64 prowincje oraz 1730 domów zakonnych różnej rangi. W zakonie była wtedy największa ilość członków – 34029 zakonników. Mimo znaczenia zakonu oraz dobrej reputacji jego członków, pojawiają się trudności spowodowane oświeceniowymi nurtami (m.in. racjonalizm, naturalizm) nie sprzyjającymi życiu zakonnemu. Kapucyni ucierpieli podczas rewolucji francuskiej, wskutek napoleońskich kasat zakonów, józefinizmu w monarchii habsburskiej, regalizmu w Hiszpanii, rozbiorów w Polsce. W wielu krajach zakon zanika, w innych uzależniony zostaje od warunków politycznych, a działalność wygasa z powodu zmniejszającej się liczby zakonników. W połowie XIX w. zamknięto nowicjaty, ograniczono wiek wstępowania dla kandydatów, zabroniono budować klasztory. Zakonnicy żyli częściowo w rozproszeniu, a jeśli byli w klasztorach, to ich życie zakonne uległo sporemu wypaczeniu.
Uciekając z klasztorów europejskich kapucyni udają się około 1842 r. do Ameryki Łacińskiej, zakładają placówki w Gwatemali (1852), Ekwadorze (1877) obok założonych tam wcześniej przez Włochów placówek w Chile (1848-52) i Urugwaju (1850). Prześladowania w czasie kulturkampfu spowodowały przeniesienie się kapucynów niemieckich do Stanów Zjednoczonych i założenie tam 2 prowincji zakonnych: Kalwaryjskiej w 1858 roku i Pensylwańskiej w roku 1873.
Gdy w 1847 roku wybrano na urząd generała o. Wenantego Burdesio z Turynu, skodyfikowano prawo partykularne i wprowadzono je w życie. Kolejni generałowie, zarówno ci narzuceni przez papieża jak i ci, których wybrał zakon, próbowali przywrócić zakonowi dawną świetność. Ta sztuka udała się dopiero o. Bernardowi Christen z Andermatt, od którego rządów rozpoczęło się trwałe odrodzenie we wszystkich niemal krajach. Nowy generał usprawnił apostolską działalność zakonu, m.in. zreorganizował misje zagraniczne ustalając odpowiednie podstawy prawne oraz przypisując każdą z nich odpowiedniej prowincji. Zredagował także Ceremoniał (Rzym, 1892), ujednolicający obrzędy liturgiczne. Wskutek tych działań zaczęła wzrastać liczba członków: z około 7000 w 1888 roku do 10 056 w 55 prowincjach i 736 domach w 1910 roku.
Podczas pierwszej wojny światowej zakon znów doznał poważnych strat. Około 3000 zakonników powołano do wojska, a ponad 100 obiektów zakonnych zajęło wojsko. Ponowny rozwój przyniosły lata międzywojenne. W 1920 roku zakon liczył 805 domów i 9795 zakonników, a 20 lat później było już 1086 domów i 13 772 zakonników. W 1930 r. założono Instytut Historyczny, przeniesiony w 1940 roku z Asyżu do Rzymu. W zniszczonej działaniami wojennymi Europie odnotowano kolejne straty, zarówno w ludziach, jak i w majątku zakonu. Po wojnie jednak zakon nie tylko wyrównał straty, ale odnotował znaczny wzrost. W 1965 r. kapucyni liczyli łącznie z nowicjuszami 15700 członków, w tym 1181 kapłanów oraz 3529 braci zakonnych. Posiadano 1261 domy zakonne w 93 różnych jednostkach administracyjnych. W okresie powojennym kapucyni objęli wiele placówek misyjnych. W 50 misyjnych jednostkach administracyjnych pracowało 1457 zakonników. Podczas Soboru Watykańskiego II zakon podjął dzieło odnowy zgodnej z założeniami soborowymi.
Z zakonu wywodzi się 16 świętych i 71 błogosławionych (w tym 7 Polaków).
św. Anioł z Acri
św. Bernard z Corleone
św. Feliks z Cantalice
św. Feliks z Nikozji
św. Fidelis z Sigmaringen
św. Franciszek Maria z Camporosso
św. Ignacy z Laconi
św. Ignacy z Santhià
św. Józef z Leonessy
św. Konrad z Parzham
św. Kryspin z Viterbo
św. Leopold Mandić
św. Ojciec Pio z Pietrelciny
św. Serafin z Montegranaro
św. Wawrzyniec z Brindisi
św. Weronika Giuliani
bł. Agatanioł z Vendôme
bł. Arseniusz z Trigolo
bł. Ambroży z Benaguacil (Ambrosio de Benaguacil)
bł. Andrzej Jacek Longhin
bł. Angela Maria Astorch
bł. Anicet Kopliński
bł. Apolinary z Posat
bł. Aureliusz z Vinalesa
bł. Benedykt z Urbino
bł. Bernard z Lugar Nuevo de Fenollet
bł. Bernard z Offidy
bł. Bonawentura z Puzol
bł. Dydak Józef z Kadyksu
bł. Fidelis Chojnacki
bł. Fidelis z Puzol
bł. Florian Stępniak
bł. Floryda Cevoli
bł. Frederic z Berga (Martí Tarrés Puigpelat)
bł. German z Carcagente
bł. Henryk z Almazora (Enrique de Almazora)
bł. Henryk Krzysztofik
bł. Honorat Koźmiński
bł. Innocenty z Berzo
bł. Izabela Calduch Rovira
bł. Jakub (Santiago) z Rafelbunol
bł. Jakub z Ghaziru
bł. Jan Alojzy Loir z Besançon
bł. Jeremiasz z Wołoszczyzny
bł. Joachim z Albocácer
bł. Józef Tous y Soler
bł. Kasjan z Nantes
bł. Leopold z Alpandeire (Márquez Sánchez)
bł. Marek z Aviano
bł. María Felicidad Masiá Ferragut
bł. María Jesús Masiá Ferragut
bł. Maria Magdalena Martinengo
bł. Maria Teresa Kowalska
bł. Maria Weronika Masia Ferragut
bł. Mikołaj z Gesturi
bł. Milagros Ortells Gimeno
bł. Modest z Albocácer
bł. Pacyfik z Walencji
bł. Piotr z Benisy
bł. Protazy Bourbon z Seéz
bł. Sebastian François z Nancy
bł. Symforian Ducki
bł. Modest z Mieres (Joan Bover Teixidó)
bł. Zacaries z Llorenç del Penedés (Sebastiá Sonet Romeu)
bł. Remigi z Papiol (Esteve Santacana Armengol)
bł. Anselm z Olot (Laurentí Basil Matas)
bł. Benigne z Canet de Mar (Miquel Sagré Fornaguera)
bł. Josep z Calella de la Costa (Joan Vila Colomé)
bł. Martí z Barcelony (Jaume Boguñá Casanova)
bł. Rafael Maria z Mataró (Francesc de Paula Soteras Culla)
bł. Agustí z Montclar de Donzell (Josep Alsina Casas)
bł. Doroteu z Vilalba dels Arcs (Jordi Sampé Tarragó)
bł. Alexandre z Barcelony (Jaume Nájera Gherna)
bł. Tarsici z Miralcamp (Josep Vilalta Saumell)
bł. Vincenç z Besalú (Julià Gebrat Marcé)
bł. Timoteu z Palafrugell (Jesús Miquel Girbau)
bł. Miquel z Bianya (Pelai Ayats Vergés)
bł. Jordi z Santa Pau (Manuel Collellmir Senties)
bł. Bonaventura z Arroyo Cerezo (Tomás Díaz Díaz)
bł. Marçal z Penedès (Carles Canyes Santacana)
bł. Eudald z Igualada (Lluís Estruch Vives)
bł. Paciá Maria z Barcelony (Francesc Maria Colomer Presas)
bł. Ángel z Ferreries (Josep Coll Martí)
bł. Cebrià z Terrassa (Ramon Gros Ballvé)
bł. Eloi z Bianya (Joan Ayats Plantalech)
bł. Prudenci z Pomar de Cinca (Gregori Charlez Ribera)
bł. Félix z Tortosa (Joan Bonavida Dellà)
